Dottor “Folic” o Mister “Hide”
L’acido folico (folato o vitamina B9) si forma per condensazione di una pteridina con una molecola di acido p-amino-benzoico ed una molecola di acido glutammico.
La sua funzione è quella di trasportare le unità monocarboniose, previa riduzione ad acido diidrofolico (DHF) e tetraidrofolico (THF) intervenendo ad esempio nella sintesi ex novo di nucleotidi purinici.
Fa parte delle vitamine idrosolubili del gruppo B, è fotosensibile e termolabile, con la cottura dei cibi se ne perde in media il 35%. Si trova negli elementi sia di origine vegetale che animale, ma l’assorbimento di acido folico di origine animale è sensibilmente migliore rispetto a quello di origine vegetale. L’acido folico ingerito o immagazzinato nel fegato esiste in forma di poliglutammato. Le cellule della mucosa intestinale rimuovono alcuni residui di glutammato, attraverso l’azione dell’enzima lisosomiale coniugasi. Questa operazione riduce la carica negativa dei folati e li rende in grado di attraversare più facilmente la membrana delle cellule epiteliali dell’intestino e di raggiungere così la circolazione sanguigna. A livello cellulare (soprattutto nel fegato dove viene immagazzinato l’acido folico viene ridotto a tetraidrofolato attraverso l’azione di una reduttasi. La funzione dei derivati del THF è quella di trasportare e trasferire diverse unità monocarboniose durante le reazioni biosintetiche.
Anche se spesso acido folico e folati vengono usati con termini interscambiabili hanno un significato intrinseco diverso: con folato ci si riferisce alla forma presente negli alimenti o nell’organismo, mentre acido folico è la forma di sintesi presente negli integratori e negli alimenti fortificati. Il folato presente negli alimenti possiede molte molecole di glutammato che vanno rimosse per permetterne l’assorbimento. L’acido folico contenuto negli integratori possiede una sola molecola di glutammato e pertanto non viene inibito da fattori che invece influenzano negativamente l’assorbimento dei folati dagli alimenti quali:
- Un deficit di zinco, in quanto la folato idrolasi è zinco dipendente
- Un eccessivo introito di cibi quali legumi, cavoli o agrumi che contengono inibitori enzimatici
- L’abuso di alcolici
I folati intervengono principalmente in due vie metaboliche:
- la biosintesi dei nucleotidi purinici
- la reazione di metilazione, sostenute da S-adenosilmetionina
L’assorbimento del folato avviene nel digiuno a cui segue il trasporto nel fegato che lo accumula e lo distribuisce agli altri tessuti. La maggior parte del folato serico è libero, o non legato a proteine specifiche del siero anche se sono state individuate due proteine leganti il folato, una solubile e una di membrana nel rene, nella placenta, nel siero e nel latte, oltre che in diverse altre linee cellulari.
Ormai da decenni l’acido folico è stato riconosciuto come essenziale nella prevenzione delle malattie funzionali neonatali, particolarmente di quelle a carico del tubo neurale, che si possono originare nelle prime fasi dello sviluppo embrionale. L’acido folico contribuisce anche a prevenire altre situazioni di rischio per la salute, la sua presenza abbassa i livelli di omocisteina la cui associazione con il rischio di malattie cardiovascolari è ormai comprovata.
I folati agiscono come cofattori di enzimi coinvolti nella sintesi di DNA e RNA e insieme alla vitamina B12, sono coinvolti nella donazione di gruppi metilici. L’acido folico svolge il ruolo di coenzima dopo essere stato ridotto ad acido tetraidrofolico, forma attiva del folato nell’organismo. L’acido tetraidrofolico svolge un ruolo importante nel metabolismo degli aminoacidi e nella sintesi degli acidi nucleici nonché nella formazione delle cellule del sangue e di alcuni costituenti del tessuto nervoso. In carenza di folati può verificarsi un accumulo di omocisteina . Le cellule in rapida proliferazione sono particolarmente vulnerabili a una mancanza di folati o di vitamina B12. Tale deficit determina una difettosa sintesi di DNA, particolarmente evidente nel midollo osseo (anemia megaloblastica) e nell’embrione (incremento del rischio di malformazioni congenite). Le richieste di acido folico aumentano in caso di gravidanza, allattamento e nascita pretermine. Alcune malattie alterano l’assorbimento di acido folico, come la celiachia, la malattia di Crohn e la gastrite atrofica. Stati carenziali di acido folico, spesso subclinici e asintomatici, si verificano in seguito a trattamenti con alcuni tipi di farmaci, ad esempio chemioterapici, ma anche con anticonvulsionanti, contraccettivi orali o chemioterapici antitubercolari.
La carenza di acido folico si riflette su tutte le cellule ma gli eritrociti sono quelli che, data la loro velocità di rinnovamento, ne risentono per primi e diventano la “spia” della carenza di folati, che può essere dovuta a diverse cause:
- nutrizionali, per una diminuita assunzione causata da età avanzata, povera condizione sociale, anoressia, digiuno, eccessiva introduzione di alcool;
- malattie gastrointestinali, gastrectomia parziale, morbo celiaco, morbo di Crohn, tumori;
- malassorbimento, soprattutto a seguito di malattie dell’intestino tenue;
- eccessiva utilizzazione, dovuta a cause fisiologiche (gravidanza, allattamento) o patologiche (eccessiva produzione di globuli rossi, emolisi, malattie con aumento del turn over cellulare, malattie infiammatorie, emodialisi, dialisi peritoneale;
- terapia con antifolati
I segni di carenza si manifestano solitamente tre settimane dopo una dieta priva di folato e sono: ipersegmentazione dei neutrofili, macro-ovalocitosi degli eritrociti, shift megaloblastico del midollo osseo. Dopo 4 o 5 mesi si ha anemia megaloblastica e glossite.
Altri sintomi di carenza di acido folico sono:
- stanchezza accentuata;
- disturbi psichici (depressione, irritabilità, mancanza di concentrazione);
- spesso si ha una associazione ad una carenza di vitamina C o di vitamina B12.
L’insufficiente apporto di acido folico porta ad una riduzione della sintesi di DNA e RNA, con la conseguente insorgenza di manifestazioni assai gravi a carico delle cellule a rapido turn-over come quelle del midollo osseo , causando così l’anemia megaloblastica. La carenza di acido folico nelle prime fasi della gravidanza è relativamente frequente e aumenta fortemente il rischio di malformazioni del feto, in particolare di DTN associati a spina bifida o anancefalia. In generale una carenza di folati può dare luogo con facilità ad esiti avversi (ritardo di crescita intrauterina,parto prematuro, lesioni placentari). Negli adulti la carenza di acido folico, è spesso associata a carenze di altri oligonutrienti (zinco, vitamina B12) che sono a loro volta, ulteriori fattori di rischio teratogeno.
Una riduzione dell’assorbimento da acido folico, e/o un conseguente aumento del fabbisogno, possono derivare anche dall’assunzione di alcuni farmaci (barbiturici, estro progestinici), da un elevato consumo di alcol, dal diabete mellito insulino – dipendente dalla celiachia, o da alcune specifiche varianti di geni coinvolti nel metabolismo dei folati.
Se le donne in età fertile presentano uno di questi fattori di rischio, è necessario che assumano con particolare attenzione la vitamina nel periodo periconcezionale. Le donne che rientrano nel gruppo ad alto rischio dovrebbero essere monitorate con particolare cura dagli operatori sanitari in quanto potrebbero necessitare di quantità maggiori di acido folico.
L’Istituto Superiore di Sanità (ISS) raccomanda che le donne che programmano una gravidanza, o che non ne escludono attivamente la possibilità, assumano regolarmente almeno 0,4 mg al giorno di acido folico per ridurre il rischio di feti con malformazioni congenite.
Tuttavia l’acido folico, quando assunto in quantità superiori alle dosi massime raccomandate, può causare reazioni avverse ed effetti collaterali. Si tratta di effetti collaterali che in genere si presentano quando il dosaggio massimo consigliato viene superato di circa 8-10 volte, fatta eccezione per le donne incinte. I principali effetti collaterali sono:
- alterazioni importanti dell’umore;
- eritema della pelle, orticaria, prurito intenso e formazioni di pustole;
- crampi muscolari;
- desquamazione della pelle;
- difficoltà nell’assimilazione dello zinco;
- diarrea, meteorismo, nausea;
- bocca amara;
- stomatite
Inoltre, in questi ultimi decenni, gruppi di studio di esperti provenienti da tutti i paesi dell’Unione Europea, dagli Stati Uniti, dal Canada si riuniscono periodicamente per vagliare in cooperazione le prove relative ai potenziali rischi di elevate assunzioni di acido folico e per valutare la necessità di rivedere gli attuali orientamenti sulle dosi superiori ammissibili di acido folico per tutti i gruppi demografici. In modo particolare gli esperti condividono e dibattono in merito alle più recenti acquisizioni scientifiche e i dati disponibili sul possibile rapporto tra assunzione alimentare di folati e acido folico (sia da alimenti, sia da alimenti arricchiti, sia da integratori alimentari) e rischio di tumore come quello del colon, del seno e della prostata. Vengono presentate, esaminate e discusse le informazioni e le risultanze più recenti in merito a: metabolismo del folato, epidemiologia, studi animali , studi sull’uomo, tra cui sia studi osservazionali che prove d’intervento. Alcuni studi hanno suggerito che avere un elevato apporto di folati può contribuire a proteggere contro il cancro, ma questo è dovuto alla maggiore introduzione di altri alimenti con la dieta, come le fibre. In altri studi invece si asserisce esattamente il contrario, ovvero che elevati apporti giornalieri di acido folico promuovono l’insorgenza di alcuni tipi di tumore quali i sopraelencati tumore al colon, al seno e alla prostata. Inoltre, se vi è già un tumore in atto, un elevato apporto di acido folico potrebbe accelerare la progressione del cancro?
Ad oggi, nonostante tutti gli studi, il legame tra acido folico e cancro non è ancora chiaro e il dilemma
Doctor “Folic” o mister Hyde? Ancora quanto mai attuale.