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3 gennaio 2019

Dimostrata la presenza in circolo di autoanticorpi che accelerano il processo aterosclerotico e quindi la malattia cardiovascolare

926_Aterosclerosi

La formazione di lesioni aterosclerotiche, la progressione e la rottura della placca sono le cause alla base della malattia cardiovascolare (CVD). Le cellule endoteliali (ECs), che rivestono la parete vascolare, costituiscono la prima linea di difesa contro le lesioni vascolari e il reclutamento delle cellule immunitarie che contribuisce ai primi stadi dell’aterosclerosi. La disfunzione della CE, indotta da una lesione meccanica, da una infiammazione locale e/o l’assorbimento di lipoproteine modificate, è un fattore che contribuisce in modo significativo all’inizio e alla crescita delle lesioni aterosclerotiche. Le alterazioni molecolari e fisiologiche dell’endotelio vascolare sono importanti contributi ai primi eventi molecolari e cellulari nell’aterogenesi. Inoltre, l’aumentata espressione delle molecole di adesione ICAM-1 e VCAM-1 sulla superficie delle EC lesionate è cruciale per la cattura e la trasmigrazione dei leucociti nello spazio subendoteliale delle lesioni aterosclerotiche in via di sviluppo. La proteina 78-kDa regolata dal glucosio (GRP78) è un chaperone molecolare del ER la cui funzione predominante è la prevenzione di associazioni non corrette e aggregazione di catene polipeptidiche non ripiegate. Tuttavia, gli Autori hanno scoperto che condizioni patologiche che causano stress del ER, possono promuovere lo spostamento della GRP78 sulla superficie cellulare (csGRP78), dove agisce come un recettore di segnale per promuovere la progressione del cancro. La csGRP78 possiede anche proprietà antigeniche che portano alla produzione di autoanticorpi anti-GRP78, che contribuiscono alla crescita del tumore. Non appare invece chiara la presenza e il ruolo degli autoanticorpi anti-GRP78 nell’aterosclerosi. In questo lavoro, gli Autori dimostrano che i topi ApoE-/-, che tendono a sviluppare l’aterosclerosi, producono autoanticorpi anti-GRP78 circolanti che si legano alla csGRP78 sulle cellule endoteliali presenti nella lesione. Inoltre, i topi ApoE-/- immunizzati con GRP78 mostrano un marcato aumento dei titoli autoanticorpali anti-GRP78 circolanti che si correla con la crescita accelerata della lesione. Il legame degli autoanticorpi anti-GRP78 con la csGRP78 sulle cellule endoteliali umane attivate dal complesso proteico funzionante come fattore di trascrizione (NF-KB), induce l’espressione di ICAM-1 e VCAM-1, un processo che viene bloccato dagli inibitori del NF-KB. La disattivazione del complesso autoanticorpo/csGRP78 con enoxaparina riduce l’espressione delle molecole di adesione e lo sviluppo della lesione aterosclerotica. Lo studio ha anche dimostrato che i modelli murini di aterosclerosi così come i pazienti con malattia cardiovascolare hanno livelli ematici significativamente elevati di questi autoanticorpi che si correlano e contribuiscono alla progressione della malattia. In conclusione, gli Autori concludono, che gli autoanticorpi anti-GRP78 svolgono un ruolo cruciale nello sviluppo dell’aterosclerosi e l’interruzione dell’interazione tra autoanticorpi anti-GRP78 e csGRP78 rappresenta una strategia terapeutica.

Anti-GRP78 autoantibodies induce endothelial cell activation and accelerate the development of atherosclerotic lesions

Elizabeth D. Crane, Ali A. Al-Hashimi, Jack Chen, ....... & Richard C. Austin

JCI Insight. 2018;3(24):December 20, 2018

https://insight.jci.org/articles/view/99363